Sefer hazırlığı esnâsında, şehzâdeliğinden beri tespit ettirdiği bozguncuları, memleket aleyhinde çalışanları sürgün, hapis ve gerekli olan cezâlarla cezâlandırdı. Sultan Selim Hanın, âsi, hâin ve ahlaksızları Anadolu ve Rumeli’den temizlemesi, Türkiye’nin birlik ve berâberliği, ülke bütünlüğü için çok yerinde, isâbetli bir karar oldu. Bu arada sefer hazırlıklarını tamamlayan Yavuz, 20 Nisan 1514’te Üsküdar’a geçerek, ordu-yu hümâyun ile İran Seferine çıktı. Anadolu’dan takviye kuvvetler alınarak ilerlendi. Şah İsmail, yiğitlik harcı olan er meydanına dâvet edildi. Meydana çıkmayınca, Sâfevî topraklarına girildi. Şahın, Sultan Selim Hana karşı ülkesini müdâfaa etmemesi üzerine, ikinci bir nâme gönderildi. Bu nâmede; Osmanlı ordusunun uzun bir yoldan gelip epeyden beri muhârebe için ordu aramasına rağmen meydana çıkan olmadığı, pâdişâhların ellerindeki memleketlerin nikâhlıları olduğu, erkek ve yiğit olanın onu nâmahreme dokundurtmayacağından bahsedilerek, miğfer yerine yaşmak, zırh yerine çarşaf giymesi tavsiye edildi. Kadın elbiselerinden hırka, şal ve çarşaf gönderildi. Osmanlı ordusunun aylardır yolda bulunması, sefer güzergâhını Sâfevîler çekilirken tahrip etmesi, Şah İsmâil’in ajanlarının faaliyetleri, Yeniçeriler arasında hoşnutsuzlukların çıkmasına sebep oldu. Sultan Selim Han, sefer bozguncularına, meselenin gâyet hassas olduğu bu safhasında aldığı kesin ve kararlı tedbirle mâni oldu. Çadırına ok atacak kadar ileri gidildiğinde, askere verdiği nutuk, harp psikolojisinin şaheserlerindendir. Bu nutukla; hedefe daha varılmadığını, seferden aslâ dönülmeyeceğini, cihad için çıkılan bu seferden hâtunlarını düşünenlerin dönebileceğini, yiğit olanın gelmesini isteyip, tek başına da olsa gideceğini, bütün heybet ve azametini göstererek, gür sesiyle söyledi. Sultan Selim Hanın nutku, asker arasında çok tesirli oldu ve ordu onu tâkip etti. Bu arada, Sâfevî ordusunun, Çaldıran Ovasında olduğu haberi alındı. Çaldıran’da mevzi alındı. Sultan Selim Han kumandasındaki Osmanlı ordusu ile İran Şahı İsmail-i Sâfevî kumandasındaki Sâfevî ordusu, 23 Temmuz 1514 târihinde Çaldıran Ovasında muhârebeye tutuştu. Çaldıran Ovasında yapılan meydan muhârebesi, Osmanlı zaferiyle neticelendi. Şah İsmâil-i Sâfevî tahtını, tacını ve hanımını muhârebe meydanında bırakarak, kaçtı (Bkz. Çaldıran Muhârebesi). Sâfevî başşehri Tebriz’e kadar ilerlendi. Şah İsmâil, İran içlerine kaçtı. Sultan Selim Han, Tebriz’e girip, şehirde kaldı. Tebriz’de Cumâ selâmlığı yapıp, hutbeyi aslına uygun olarak, dört halîfeyi zikrettirerek, adına okuttu. Tebriz’deki âlim, sanat erbâbı, tüccar âilelerini İstanbul’a gönderdi.