Uzun Hasan, Akkoyunlu tahtına sâhip olmasıyla, iktidarını kuvvetlendirme faaliyeti içine girdi. Cesur, tedbirli ve cömert olduğundan ordunun kendisine itaati tamdı. Akkoyunluların düşmanı Karakoyunlu Şah Cihan’ın, Erdebil’den hudut dışı ettiği Safevîlî Şeyh Cüneyd’i ülkesine dâvet etti. 1456’da, Diyarbakır’a gelen Şeyh Cüneyd’e, kızkardeşi Hatice Begüm’ü verip, evlendirdi. Uzun Hasan’ın, Şeyh Cüneyd ile münâsebeti ve hânedana akrabâ yapması Akkoyunluların, Türk ve İslâm âleminin aleyhine oldu. Akkoyunlu-Safevî münâsebeti önce gizli, Şah İsmâil’den sonra da aşikâr pek çok hâdiselere sebep oldu (Bkz. Safevîler). Anadolu çok zarar gördü. Trabzon Rum İmparatoru Kalo İonnas, Osmanlılara karşı ittifak teklif edince, kızı Katerina Despina’yı isteyip karşılığında 1458’de antlaşma imzâlandı. Katerina Despina, Akkoyunlulara gelin gelince, Uzun Hasan’ı, Osmanlılar aleyhine faaliyet içine soktu. Trabzon Rum İmparatorluğu, Uzun Hasan’ı İstanbul’un fethinden sonra, sürekli, Osmanlılar aleyhine kışkırttı. Trabzon Rum İmparatorluğunun, Osmanlılara ödeyecekleri otuz bin altından vazgeçilmesi için aracılık yaptı. Uzun Hasan, yeğeni Murad’ı İstanbul’a gönderdi. Osmanlı Sultanı Fâtih’ten, Trabzon Rum İmparatorluğu vergisinin affedilmesinden başka, Katerina Despina’ya çeyiz olarak verilmiş olan Kayseri bölgesini ve önceki hediyeleri istedi. Fâtih, vergi işini bölgeye gelerek bizzat halledeceğini bildirdi. Fâtih, Uzun Hasan ve müttefiki Trabzon Rum İmparatorluğu ile Gürcülere karşı 1461’de harekete geçti. Uzun Hasan’ın, 1459’da zaptettiği Koyulhisar’ı aldı. Akkoyunlu ordusu Erzincan’daki Munzur Dağlarında Osmanlılara yenildi. Uzun Hasan, annesini Fâtih’e gönderip, antlaşma sağlandı. Fâtih, 1461’de Trabzon’u fethedip, bölgedeki Rum hâkimiyetine son verdi. Uzun Hasan, Akkoyunluların batısındaki devamlı genişleyen Osmanlılara karşı, bölgedeki hâkimiyetini kuvvetlendirme siyâsetini tâkip etti. Mısır Memlûklarından Harput’u alıp, Gürcistan’a akın harekâtı yaptırdı. Âzerbaycan ve Irak’a hâkim Karakoyunlular hükümdarı Cihan Şahı, 1467’de yenerek, öldürttü. Karakoyunluların müttefiki Şeybânîlerden Ebû Saîd’in saldırısını, 1469 başında bertaraf etti. Ebû Saîd’i öldürttü. Karakoyunlu Devletine son verip, ülkelerine hâkim oldu. Anadolu beyliklerinden Karamanlıları, Osmanlılara karşı kışkırttı. Avrupa devletlerinden Venediklilerden, Osmanlılara karşı kullanılmak üzere malzeme ve yardımcı kuvvet istedi. Venedik, Papalık, Cenova ve Karamanlılarla ittifak yaptı. Fâtih, Uzun Hasan’ın faaliyetlerini dikkatle tâkip ediyordu. Uzun Hasan’a karşı harekete geçip, hazırlıklarını tamamladı. Uzun Hasan ve Papa, Fâtih’in hazırlıkları üzerine, Venediklilerden top, teknik malzeme ve cephâne yardımıyla Almanya, Fransa ve İspanya’yı, Osmanlılara karşı harekete geçirdiler. Hıristiyan donanması, Uzun Hasan’a yardım için Akdeniz sâhiline çıkarma yaptı. 1473 Mart ayında sefere çıkan Osmanlı ordusu, Ağustos ayında Akkoyunlu topraklarına girdi. Bayburt’tan Tercan’a geldi. Uzun Hasan ordusuyla, Fâtih’in ordusu, 11 Ağustos 1473 târihinde, Otlukbeli’nde karşılaştı. Uzun Hasan, zekî, cesur bir kumandan olmasına rağmen, Fâtih ve Osmanlı ordusunun ateşli silâhlardaki teknik üstünlük ve stratejisine karşı duramadı. Akkoyunlu ordusu bozulunca, Uzun Hasan, muhârebe meydanından kaçtı (Bkz. Otlukbeli Meydan Muhârebesi). Uzun Hasan Tebriz’e gelip, ordusunu tekrar toparlamaya başladı. Osmanlıların devamlı genişleyip, bölgede hâkimiyetini artırması üzerine başşehrini Diyarbakır’dan Tebriz’e naklettirdi. Otlukbeli yenilgisinden sonra, Gürcistan vâlileri, Uzun Hasan’a itaatsız olmaya başladılar. 1477 sonbaharında, âsi vâlileri itaat altına almak için Gürcistan Seferine çıktı. Tiflis’e harpsiz girdi. Bölgedeki prenslikleri tekrar itâat altına aldı. 1477 yılı sonunda Gürcistan’da hastalanıp, Tebriz’e geldi. 1478 yılı başında hastalığı artıp, 7 Ocak gecesi, Tebriz’de vefât etti. Kendi yaptırdığı Nasriyye Medresesi avlusuna defnedildi. Uzun Hasan’dan sonra oğlu Halil, Akkoyunlu hükümdarı oldu.